A gananciosa terra do samurai lorde Daigo Kagemitsu está morrendo, e ele faria qualquer coisa pelo poder, até mesmo renunciaria ao Buda e faria um pacto com os demônios. Suas orações são respondidas por 12 demônios que lhe concedem o poder que ele deseja, ajudando no crescimento de sua prefeitura, mas a um preço. Quando o primeiro filho de Kagemitsu nasce, o menino não tem membros, nem nariz, nem olhos, nem orelhas, nem mesmo pele - e ainda assim, ele vive.Esta criança é descartada em um rio e esquecida. Mas, por sorte, ele é salvo por um curandeiro que lhe fornece próteses e armas, permitindo que ele sobreviva e se defenda sozinho. O menino vive e cresce e, embora não possa ver, ouvir ou sentir nada, precisa derrotar os demônios que o levaram como sacrifício. Com a morte de cada um, ele recupera uma parte de si mesmo que é dele por direito. Por muitos anos ele vagueia sozinho, até que um dia um menino órfão, Dororo, faz amizade com ele. O improvável par de náufragos agora luta pela sua sobrevivência e humanidade em um mundo implacável e infestado de demônios.
